血小板幫腫瘤細胞穿上“隱形衣”成癌症“幫兇”

幾十年來，科學家們認為轉化生長因數（TGF）-β參與了腫瘤的生長，並幫助腫瘤細胞免於免疫細胞的追殺。調節性T細胞（Treg）以TGF-β為信號區分體內正常細胞和外源細胞，讓免疫系統特異性地攻擊外源細胞。腫瘤細胞會生成大量TGF-β，讓癌細胞快速分離，同時抑制免疫細胞對它們的持續追殺。

圖右是李自海（Zihai Li）博士

但是，人體內大多數的TGF-β都處於不活躍的狀態，是什麼激發了TGF-β，讓腫瘤細胞得以“逃脫升天”的呢？

糖蛋白A為主的重複序列（glycoprotein A repetitions predominant，GARP）是一種富含亮氨酸重複序列的跨膜蛋白，過去人們認為，在免疫細胞中特異性表達的GARP蛋白是唯一能捕獲並啟動TGF-β的分子鉤。今年年初，李博士的團隊在人類肺癌、乳腺癌和結腸癌組織內的GARP表達水準比正常組織顯著增高，預示著GARP抗體/抑制劑潛在的腫瘤治療潛力。

本月，李博士團隊又在《Science Immunology》雜誌發表了一篇文章，實驗結果顯示血小板表面也有GARP，由於它是啟動TGF-β的主要來源，換句話講，是血小板也出手幫助腫瘤細胞穿上了“隱形衣”！

科學家們已經看到了一些血小板與腫瘤關係密切的證據，“那些得病後出現過度凝血現象的患者，普遍預後較差，”李博士說。“多年來，血小板的作用漸漸浮出水面，它絕不僅僅只有凝血一個作用！”

第一個線索

當研究人員給攜帶血小板遺傳缺陷型小鼠模型移植黑色素瘤後發現，這些小鼠身上的黑色素瘤比正常小鼠身上的長得慢。研究人員猜測，腫瘤殺傷性T細胞可能受到自身凝血系統的抑制。

第二個線索

研究人員從人類和老鼠的血液中將血小板和T細胞分離出來，然後進行細胞共培養。人類和小鼠血小板凝血活動的啟動，都會導致T細胞活性的抑制。研究人員使用質譜法透徹地解析了具有最大抑制T細胞活性作用，並且由活化了的血小板所釋放的物質，發現竟然是TGF-β。

目標逐漸清晰起來，將矛頭對準血小板，科學家們發現了改善過繼性T細胞療法的另一種方法。Lrrc32（GARP的編碼基因）缺失型轉基因小鼠，理論上不具有TGF-β的捕獲和啟動能力。因此，研究人員構建了GARP缺失型結腸癌小鼠模型和GARP缺失型黑色素瘤小鼠模型，實驗結果都顯示，這些癌症小鼠模型的過繼性T細胞治療效果更為成功。（過繼性T細胞療法是現代癌症治療中最有希望的方法之一。通過重新訓練患者的T細胞，讓它們識別癌細胞後再注回體內，參與癌細胞的追捕工作。）

最後，研究人員給予黑色素瘤小鼠阿司匹林和氯吡格雷兩種抗血小板藥物，在沒有敲除GARP基因的條件下，黑色素瘤小鼠在過繼性T細胞治療後，表現出了更長的存活時間和更少的復發概率。李博士補充說，相反我們研究團隊自製的破壞血小板的藥物，在對抗黑色素瘤方面並未取得實質性的作用。

目前，黑色素瘤的主要治療手段仍是所謂的檢查點抑制劑療法，而非過繼性T細胞治療，這項研究告訴我們，在未來的黑色素瘤和其他癌症的治療過程中，可以將血小板阻斷藥物，如阿司匹林，與過繼性T細胞治療相結合，可能會取得更好的治療效果，提高患者的生存品質。李博士的研究團隊目前正在等待臨床試驗的資格批准審核。

“我對此感到興奮，”李博士說。“這意味著我們可以通過抗血小板的非處方藥物來改善腫瘤患者的免疫機能，簡單易行地提高腫瘤患者的治療效果。”